Aplicación de los Rayos X a materiales de interés para la salud humana: estudios estructurales y termodinámicos en diferentes formas cristalinas de ingredientes farmacéuticos activos

Abstract

En esta tesis se estudia la problemática de distintos ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) en estado sólido cristalino desde un análisis térmico y estructural. Esto es importante por cuanto un mismo IFA puede tener múltiples estructuras sólidas cristalinas, fenómeno conocido como polimorfismo, y cada una de estas estructuras posee diferentes solubilidades. Las diferentes solubilidades de un IFA implican distinta biodisponibilidad en el organismo al ser administrado y por lo tanto puede afectar al tratamiento del paciente. Por otra parte, al elegir la forma física es importante garantizar su estabilidad tanto física como química para que el IFA no cambie durante su almacenamiento y mantenga la misma forma física con la que se lo proveyó hasta el momento de la formulación y/o administración del mismo. En este aspecto resultan importantes los estudios térmicos que permiten determinar la estabilidad relativa entre distintas formas cristalinas. La técnica de difracción de rayos X resulta ideal para los estudios estructurales ya que la técnica de difracción de rayos X de monocristal (SC-XRD) permite obtener la estructura cristalina de un sólido cristalino a partir de un único cristal, mientras que la difracción de rayos X de polvo (XRPD) permite en una porción de muestra mayor identificar las diferentes formas cristalinas presentes. Los estudios térmicos son realizados por medio de técnicas de calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis térmico diferencial (DTA) y de Termogravimetría (TG). TG permite determinar la masa en función de la temperatura de la muestra de manera que si existe una descomposición de la muestra estudiada puede ser determinada la temperatura a la que ocurre dicho evento. DSC y DTA permiten determinar la temperatura a la que ocurren eventos de fusión, deshidratación, transiciones sólido-sólido, etc. y la variación de Entalpía de dicho evento. Tres casos de polimorfismo son estudiados en esta tesis, Palmitato de Pipotiazina, un IFA antipsicótico de tipo Fenotiazina, Clorhidrato de Tapentadol, un opioide utilizado en tratamientos del dolor y Clorhidrato de Bendamustina, una mostaza nitrogenada utilizada en tratamientos de distintos linfómas. En ocasiones los métodos utilizados en la industria para obtener un dado IFA da como resultado un solvato del IFA. Un solvato es un sólido cristalino donde el IFA y algún solvente se encuentran unidos en la estructura cristalina, generalmente en forma estequiométrica. El más usual de los solvatos es el hidrato. En general, se ha observado que los hidratos poseen menor solubilidad que los IFAs anhidros, de manera que es importante el estudio de los posibles estados de hidratación de un dado IFA y la estabilidad relativa de las distintas estructuras posibles, así como la cinética en la conversión entre estados hidratados y estados anhidros. Esto también es estudiado en esta tesis por las técnicas anteriormente descriptas. Tres casos distintos se estudian: el ya mencionado Clorhidrato de Bendamustina presenta un monohidrato que puede convertir a una de sus formas anhidras (y rehidratarse) con facilidad. También se estudió el caso de Pridinol Mesilato una sal que se utiliza como relajante muscular y muestra facilidad para hidratarse y convertir a un monohidrato altamente estable. Finalmente se estudio un complejo de Manganeso y Pregabalina hidratado de alta estabilidad. En algunos casos las distintas formas cristalinas que presenta un dado IFA no cumplen las características fisicoquímicas para poder ser administrado en un determinado tratamiento. En muchos de estos casos el IFA es provisto como una sal con algún contraión biológicamente compatible. Recientemente se ha propuesto el desarrollo de cocristales para mejorar las propiedades de un dado IFA. Un cocristal consiste en la presencia de dos moléculas con carga formal nula coexistiendo en una misma estructura cristalina en forma estequiométrica. En este trabajo se desarrollaron y estudiaron distintas sales y cocristales de Pregabalina, un IFA utilizado como analgésico y antiepiléptico.